Blažíček Pavel^1,2 

¹Ústav chémie, klinickej biochémie a laboratórnej medicíny Lekárskej fakulty SZU Bratislava¹

²4vive.com²

Práca publikovaná vo vydavateľstve Raabe

Súhrn:

Hyperhomocysteinémia je rizikový faktor viacerých závažných ochorení a zároveň hyperhomocysteinémia je aj marker nedostatku vitamínu B12 (kobalamínu) u novorodencov a starších detí, nedostatku folátu u starších detí a aj markerom tumorózneho procesu. Na vzťah hyperhomocysteinémie a kardiovaskulárne ochorenia upozornil prvý Mc Cully (1969) a poukázal na vzťah zvýšených hladín homocysteínu na srdcovo cievne ochorenie.  Veľký záujem o jeho stanovenie začal až začiatkom 90-tich rokov keď sa začali intenzívne hladať nové rizikové faktory srdcovo cievnych ochorení, lebo bolo dokázané, že až 35% pacientov s infarktom myokardu malo nízke hladiny cholesterolu, ktorý bol považovaný za hlavný rizikový faktor týchto ochorení. Záujem bol veľký až do doby kedy niektoré štúdie upozornili na fakt, že aj po znížení hladín homocysteínu nepoklesla úmrtnosť na srdcovo cievne ochorenia. Treba si však uvedomiť že hyperhomocysteinémia je vždy sprevádzaná zvýšeným adenozylhomocysteínom, ktorý sa len pomaly hydrolyzuje a medzitým stačí inhibovať stovku metylfransferáz v bunkách. Tým spomaľuje metyláciu napr. pri tvorbe kreatínu, fosfatidylcholínových membrán, metyláciu cytozínu či adenínu pri tvorbe DNA, RNA. Najnovšie štúdie poukazujú na to, že zvýšené hladiny homocysteínu poukazujú na niektoré závažné ochorenia a stanovenie homocysteínu preto doporučujú aj pri preventívnych vyšetreniach hlavne ak má pacient niektoré rizikové faktoy (vysoký krvný tlak, je obézny, má diabetes atď.) lebo existuje synergický efekt a rizikové faktory znásobujú riziko ochorenia. Pre pacientov je dôležité, že zníženie hladín homocysteínu je možné úpravou stravovacích návykov a životného štýlu. Pravidelne konzumovať potraviny obsahujúce kyselinu listovú, vitamín B12, pyridoxín a samozrejme nefajčiť, zmeniť sedavý spôsob života a pravidelne sa denne pohybovať.

Kľúčové slová: homocysteín, S-adenozylmetionín, S-adenozylhomocysteín, vitamín B9 (kyselina listová), vitamín B12, vitamín B6 (pyridoxín), zdravá strava

Summary:

Hyperhomocysteinemia is a risk factor for several major diseases as well as hyperhomocysteinemia is also a marker of vitamin B12 (cobalamin) in neonates and older children, folate deficiency in older children and also a marker of tumor process. The relationship of hyperhomocysteinemia and cardiovascular diseases warned first McCully (1969) and pointed out the relationship of elevated homocysteine ​​on cardiovascular disease. Strong interest in the determination started at the beginning of the 90s when they started to vigorously seeking new risk factors of coronary heart disease, since it has been shown that up to 35% of patients with myocardial infarction had low levels of cholesterol, which was regarded as the main risk factor of these diseases . Interest was great until the time when some studies have pointed to the fact that even after the reduction in homocysteine ​​levels did not decrease mortality from cardiovascular disease. It should be noted, however that hyperhomocysteinemia is always accompanied by increased adenosylhomocysteine ​​which is only slowly hydrolysed in the meantime sufficient to inhibit hundred metylfransferases cells. Thereby slowing down as methylation in the formation of creatine, phosphatidylcholine membranes, methylation of cytosine and adenine in the development of DNA and RNA. Recent studies suggest that elevated levels of homocysteine ​​indicate some of the major diseases and the determination of homocysteine ​​has therefore recommended both pre-treatment examinations particularly if the patient has certain risk faktoy (high blood pressure, is obese, has diabetes etc.) since there is a synergistic effect and risk multiplying the risk factors of the disease. For patients, it is important to decrease levels of homocysteine ​​may be adjusting eating habits and lifestyle. Regularly consume foods containing folic acid, vitamin B12, pyridoxine and of course no smoking, sedentary lifestyle change and regular diurnal motion.

Keywords: homocystein, S-adenosylmetionin, S-adenosylhomocystein, folic acid, vitamin B12, vitamin B6, healthy food

Homocysteín  objavil nositeľ Nobelovej ceny Vincent Du Vigneaud už v roku 1932 a nazval ho toxickou aminokyselinou. Homocysteín je organická zlúčenina, patrí medzi základné stavebné jednotky bielkovín. Na vzťah hyperhomocysteinémie a kardiovaskulárne ochorenia upozornil prvý Mc Cully, ktorý v r. 1969  poukázal na vzťah zvýšených hladín homocysteínu na srdcovo cievne ochorenie (Mc Cully 2011, McCully 2015). Zo záverov štúdií vyplynulo, že zvýšená hladina homocysteínu neškodí len srdcu a cievam, ale môže byť aj príčinou ďalších chorôb – obezity, vredových chorôb žalúdka, dvanástnorníka a zápalových ochorení čriev, ekzémov, migrény, osteoporózy, roztrúsenej sklerózy, porúch myslenia, vnímania, depresií, Parkinsonovej i Alzheimerovej choroby či oslabenia imunity a narušenia krvotvorby. Hyperhomocysteinémia je rizikový faktor a rizikové závislosti sú heterogénne a špecifické podľa génovej výbavy jedinca, jeho veku, výživy, druhu postihnutého orgánu. V roku 2005  však niektoré štúdie spochybnili miernu hyperhomocysteinémiu ako rizikový faktor srdcovo cievnych ochorení (In NORVIT plasma homocysteine levels were lowered by 28 % with no reduction in risk of MI or stroke). Seniori, ktorí boli sledovaní v tejto štúdii však mali určite aj iné rizikové faktory a nielen zvýšený homocysteín, a preto neboli medzi skupinami zistené významné rozdiely. Ak aj štúdia NORVIT spochybnila význam miernej  hyperhomocysteinémie  pre diagnostiku rizika srdcovo cievnych ochorení , tak to neoslabuje diagnostickú cenu výrazne zvýšeného homocysteínu. Nikto vzdelaný nepochybuje, že homocystein > 50 μmol / l, alebo dokonca> 100 μmol / l, ktorý sa teraz vďaka presnejšej  metodike stanovenia objavuje stále častejšie, už vyžaduje ďalšie metabolické riešenie, alebo aspoň symptomatickú liečbu. Každé zvýšenie homocysteínu > 30 μmol / l je potrebné zabezpečiť ďalšie diferenciálne diagnostické vyšetrenia (vitamíny skupiny B, hemokoagulačné vyšetrenie, methylmalonát, tromboembolické mutácie a i.), pretože stále ostáva významným diagnostickým markerom deficitu vitamínov, výživových, kostných, nádorových, perikoncepčních, cievnych , obličkových ochorení a hemokoagulačných či dedičných metabolických porúch. Treba si však uvedomiť že hyperhomocysteinémia je vždy sprevádzaná zvýšeným adenozylhomocysteínom, ktorý se len pomaly hydrolyzuje a medzitým stačí inhibovať stovku metylfransferáz v bunkách a tým spomaľuje metyláciu napr. pri tvorbe kreatínu, fosfatidylcholínových membrán, metyláciu cytozínu či adenínu pri tvorbe DNA, RNA.

Zvýšené hladiny homocysteínu sú rizikovým faktorom: pre kardiovaskulárne poškodenie, po srdcovej transplantácii, pre obličkové ochorenia so zníženou glomerulárnou filtráciou (GFR), dysfunkcii endotelu, proliferácii,
zvýši produkciu tromboxanu A2 (TxA2), zvýši sa agregácia trombocytov, zníži sa protektívny efekt, zvýši sa väzba lipoproteínu Lp(a) na fibrín, zvýši sa prokoagulačný efekt, skeletálne malformácie, osteoporózu, nepriaznivé výsledky tehotenstva (Kirke ai. 2004), preeklampsiu, abrupciu aborty, lupienku,  hypotyreózu, leukémiu, poškodenie CNS, kognitívne funkcie, demenciu, Alzheimerovu chorobu, deficit vitamínov skupiny B.  Zvýšené hladiny homocysteínu sú markerom: nedostatku vitamín B12 (kobalamínu) u novorodencov a starších detí, nedostatku vitamínu B9 (kyseliny listovej) u starších detí, markerom tumorózneho procesu. Srdcovocievne ochorenia a mozgové príhody spôsobujú na Slovensku viac ako 50 % zo všetkých úmrtí. V súvislosti s ochoreniami srdca a ciev sa obyčajne hovorí o vysokom tlaku, vysokej hladine cholesterolu, obezite, sedavom spôsobe života, zlej životospráve, ale v neposlednom rade niektorí odborníci už roky upozorňujú aj na škodlivý vplyv hyperhomocysteinémie. Zo záverov štúdií vyplynulo, že zvýšená hladina homocysteínu neškodí len srdcu a cievam, ale môže byť aj príčinou ďalších chorôb – obezity, vredových chorôb žalúdka, dvanástnika a zápalových ochorení čriev, ekzémov, migrény, osteoporózy, roztrúsenej sklerózy, porúch myslenia, vnímania, depresií, Parkinsonovej i Alzheimerovej choroby či oslabenia imunity a narušenia krvotvorby. Aj keď sa homocysteín vyskytuje v tele prirodzene, jeho zvýšené hodnoty narúšajú rovnováhu a pôsobia v organizme toxicky. Až v dnešnej dobe výskumy ukázali, v čom spočíva táto toxicita, a to v poruche látkovej premeny homocysteínu v organizme. V organizme chýbajú najmä tie mikroživiny, ktoré majú vplyv na látkovú premenu homocysteínu – vitamín B9 (kyselina listová), vitamín B6 (pyridoxín) a vitamín B12 (kobalamín). Bez kyseliny listovej nemôže prebehnúť veľmi dôležitá remetylácia homocysteínu na metionín a vitamín B12 je kofaktor tejto enzýmovej reakcie, ktorá túto premenu zabezpečuje. Vitamín B6 je kofaktor cystation-beta-syntázy a odstraňuje homocysteín tzv. degradačnou cestou až na cystein. Bez ich podpory sa znižuje funkčnosť enzýmov a výkon biochemických procesov, ktoré tieto enzýmy riadia. Znamená to stratu schopnosti spracovať celé množstvo homocysteínu, ktorý v bunkách vzniká. Nemetabolizovaný homocysteín preniká do krvi, kde sa hromadí a začína sa jeho patologické pôsobenie. Podľa výsledkov výskumu pre výživu počas posledných 50 rokov ubudlo v našej strave až osemdesiat percent obsahu vitamínov a minerálií. Absencia výživných látok v potravinách súvisí najmä s reformou poľnohospodárstva a s rozvojom priemyslu. Vyššia koncentrácia homocysteínu viac ako 12 µmol/l (najnovšie kardiológovia hovoria aj o hranici 10 µmol/l) je rizikovým faktorom srdcovo-cievnych ochorení. Ak človek nemá možnosť jesť denne 5-krát zeleninu a ovocie, ak má vyšší vek, zhubnú anémiu, gastritídu, ulceróznu kolitídu, Crohnovu chorobu, ak je vegán, fajčiar, má deficit vitamínov B6, B12 a B9 (kyseliny listovej), je potrebné užívať nejaký nutričný doplnok. Takisto tehotné ženy by mali po konzultácii so svojím gynekológom užívať aspoň 400 ug kyseliny listovej (Kondo a i. 2014) Na Slovensku má 20 % ľudí nedostatok pyridoxínu (vitamín B6), až 40 % starších ľudí má deficit vitamínu B12. Varujúcim údajom je aj to, že nedostatok B12 má 50 až 70 % vegánov (Kudláčková a Blažíček 2002) Makrocytóza spojená s nedostatkom vitamínu B12 je tiež spájaná s fatálnou a nefatálnou ischemickou chorobou srdca, infarktom myokardu, CMP a ďalšími zdravotnými problémami týkajúcimi sa obehu. Vegetariáni majú v porovnaní s nevegetariánmi zlepšený profil tradičných rizikových faktorov kardiovaskulárnych ochorení, ako sú koncentrácia lipidov a glukózy v sére, krvný tlak, hmotnosť. Nedostatok vitamínu B12 ale môže negovať kardiovaskulárnu prevenciu ochorení vyplývajúce z výhody vegetariánskej stravy. Za účelom ďalšieho zníženia rizika kardiovaskulárnych ochorení by malo byť vegetariánom odporúčané užívať vitamín B12  (Pawlak, 2015).      Záujem o stanovenie homocysteínu na Slovensku nie je veľký, lebo ľudia o ňom málo vedia, ale  najnovšie štúdie (Nichols, 2017) potvrdzujú jeho význam v diagnostike a v preventívnej medicíne. Každý pacient s niektorým rizikovým faktorom srdcovo-cievnych ochorení by mal poznať svoju koncentráciu homocysteínu a malo by platiť, že ak má pacient rizikový faktor ICHS, automaticky má mať stanovený aj homocysteín. Samotné zvýšenie hladiny homocysteínu je menšie riziko ako zvýšené riziko v kombinácii s ďalšími rizikovými faktormi. Homocysteín  zvyšuje riziko u fajčiarov, pacientov s  hypertenziou a so zvýšeným cholesterolom.  Zvýšený homocysteín je toxický pre endotelové bunky, stimuluje vaskulárne hladké svaly k proliferácii a syntéze kolagénu, zatiaľ čo bráni regenerácii endotelových buniek. Homocysteín spôsobuje  zníženú schopnosť produkovať relaxačný faktor (oxid dusnatý NO ),
postihnutie endotelom závislej vazodilatácie
 so zníženou väzbou antitrombínu na bunky endotelu, spôsobuje zvýšenú tvorbu voľných radikálov, fibrinolytická cesta blokuje väzbu tkanivového plazminogénu na jej endoteliálny bunkový receptor, annexin II, zvyšuje väzbu medzi lipoproteínom(a) a fibrínom. Dôsledkom týchto vplyvov nastáva posun v rovnováhe medzi normálnou koaguláciou a fibrinolýzou, vytvára pretrombotické prostredie – uľahčuje tvorbu trombu, koagulačné dráhy
aktivácia ( spotreba faktora VII, X a antitrombínu aktiváciu faktora XII, faktor V, zvyšuje priľnavosť krvných doštičiek, obrat doštičiek, tkanivového faktora, tromboxánu A2, inhibuje syntézu prostacyklínu, antikoagulačnú cestu, suppresiu proteínu C, heparín sulfátu, zníženýuje trombomodulín,  inhibícia von Willebrandovho faktora).  Determinanty plazmatického homocysteínu:

genetické C677T bodová mutácia v kódujúcej oblasti génu pre metylentetrahydrofolát reduktázu (MTHFR) vedie k termolabilite enzýmu – najčastejší nedostatok enzýmu spojený s miernou hyperhomocysteinémiou, nedostatok metionín-syntázy, MTHFR, cystationín-beta-syntázy. Methylentetrahydrofolát reduktáza (MTHFR) je limitujúcim enzýmom v metyl cykle a je kódovaný génom pre MTHFR. Methylentetrahydrofolát reduktáza katalyzuje premenu 5,10-methylentetrahydrofolátu na 5- methyltetrahydrofolát, ten je kosubstrát pre remetyláciu homocysteínu spätne na metionín. Variácie tohto génu sú bežné u zdravých ľudí. Bolo zistené že niektoré varianty ovplyvňujú náchylnosť k neokluzivným cievnym ochoreniam, defektom neurálnej trubice (Hayati a i. 2008) , Alzheimerovu chorobu a ďalšie formy demencie, rakovinu hrubého čreva a akútnu leukémiu, nálezy z malých skorších štúdií neboli však potvrdené na veľkých štúdiách. Hladina SAM reguluje metylačné procesy DNA, RNA, neurotransmiterovú, fosfolipidové, proteínové, lipidové a biogénnych amínov. Dostatočná hladina folátu stabilizuje enzýmový polymorfizmus vo flavínovom kofaktore (B2). (Chen H a i. 2016) Prevalencia homozygotného genotypu (TT) medzi matkami (spina bifida) nebola významne odlišná od toho medzi kontrolami  čo naznačuje, že MTHFR 677TT genotyp v Japonsku nie je spojený s rozvojom spina bifida u novorodencov.Bolo zistené, že v medzinárodnom meradle označené spojenie medzi týmito dvoma skupinami je podobné vo všetkých 15 skúmaných krajinách s výnimkou Holandska, kde bolo zistené, že TT genotyp je genetický rizikový faktor pre spina bifida. Na prevenciu postihnutého tehotenstva každá žena, ktorá  plánuje otehotnieť musí brať doplnky s kyselinou listovou 400 mikrogramov denne. (Kondo a i. 2014)

Vek: nárast hladín homocysteínu s vekom.

Pohlavie: nižšie u žien (Krivošíková a i., 2009).

Tehotenstvo: tehotné ženy majú nižšie hladiny, ak je vysoký homocysteín = rizikové tehotenstvo.

Zvýšené hladiny homocysteínu sú spoluzodpovedné za chybné utváranie plodu. V holandskej štúdii Kirke  a i. 2004) o ženách ktoré porodili dieťa s chybným utváraním nervovej sústavy (napr. rázštep chrbtice) bolo zistené, že u jednej tretiny z nich boli patologicky zvýšené hladiny homocysteínu a toto zvýšenie mohlo byť spôsobené jeho nedostatočnou premenou na metionín pomocou metionín-syntetázy a práve porucha činnosti tohoto enzýmu je spôsobená nedostatkom vitamínov B6, B12 a B9.

Strava: nepriamo závislé od folátu, B6, B12 (Šebeková a i., 2003; Krajčovičová a Blažíček, 2002; Krajčovičová a i., 2000; Krajčovičová a i., 2000.).

Životný štýl: zvýšené pitie nadmerného množstva alkoholu, fajčenie, káva, sedavý životný štýl.

Geografické / etnické rozdiely v priemerných hodnotách plazmatického homocysteínu:  minimálne hladiny homocysteínu  6-7 µmol/l v Japonsku, Francúzsku a Španielsku,
maximálna hladina homocysteínu > 13 µmol/l v Južnej Afrike.

Stredomorská oblasť: Hladina homocysteínu je nižšia ako vo väčšine krajín západného sveta, to koreluje aj s nižším výskytom kardiovaskulárnych chorôb.

Čo je potrebné poznať pri posudzovaní hladiny celkového homocysteínu v plazme?

Vek pacienta: vo veku > 60 rokov je fyziologicky zvýšený, Obličkovú funkciu: kreatinín < 120 µmol/l, hladinu folátu: > 7 nmol/l, hladinu vitamínu B12: >157 pmol/l,  pri vysokých hodnotách homocysteínu i hladinu metionínu: < 30 µmol/l . Dôležitý je S-Adenozyl-Metionín (SAM)  z ktorého vzniká S-Adenozyl-Homocysteín. (SAH). Homocysteín potom vzniká vratnou hydrolýzou SAH a Ado v remetylačnom cykle; všetky ostatné remetylačné reakcie sú jednosmerné; enzým S-adenozyl homocystein hydroxiláza (SaHHa) jeho kontinuálna hydrolýza rozhoduje o udržaní správnej úrovne metylácie DNA, RNA, proteínov, fosfolipidov, histónov, neurotransmiterov a i. a odtiaľ sa odvíja celý rad ekogenetických ochorení.  Nedostatok metionínu spôsobuje nedostatok S-adenozylmetionínu, ktorý je hlavným zdrojom metylových skupín potrebných na tvorbu obalov nervových vlákien. Metionín-syntetáza má v bunke ešte ďalšiu úlohu: mení cirkulujúci N5-metyltetrahydrofolát na tetrahydrofolát, ktorý ako substrát glutamát-syntetázy hrá úlohu pri biosyntéze aminokyselín. Schopnosť bunky tvoriť dôležité komponenty ako proteíny, lipidy a myelín (obal nervových vlákien) závisí od metylácie, ktorá je možná len v prítomnosti kyseliny listovej a vitamínu B12. Patogénny účinok hyperhomocysteinémia je sekundárnej povahy – vyvolaný zvýšeným SAH, ktorý inhibuje metyláciu DNA. Tá má za následok alteráciu chromatinovej štruktúry jadra bunky, zmeny v génovej expresii, ktoré pri dlhšom pôsobení vyvolávajú chorobu. Nízky homocysteín môže byť odrazom podvýživy. Folát dosahuje miernu redukciu homocysteínu v niektorých, ale nie vo všetkých štúdiách. Chýbajú údaje (EBM – Evidence-Based Medicine) o suplementácii veľmi vysokými dávkami kyseliny listovej. Hyperhomocysteinémia zhoršuje endotelovú funkciu, ktorá však nie je adekvátne reverzibilná pri liečbe.

Remetylácia homocysteínu Ako substrát slúži 5-metyltetrahydrofolát pripravovaný z tetrahydrofolátu metyléntetrahydrofolát reduktázou (MTHFR) (B2). Termolabilné vlastnosti znižujú enzymatickú aktivitu. Zvyšujú hladinu homocysteínu o 2,5 µmol/l u homozygotov TT 677.
Výskyt homozygotov TT v severoamerickej populácii je 12%, v Prahe 9%, ale v populácii pacientov z kardiovaskulárnych oddelení nemocnice na Homolce 37% (Hyánek, 2009). V nórskej populácii pacientov so zvýšeným tHcy >40 µmol/l má túto mutáciu TT až 75% (Hyánek a i. 2009)
Výskum ukázal, že ak sa hladiny homocysteínu neznížia vitamínmi, je vysoká pravdepodobnosť, že pacient bude mať kardiovaskulárne ochorenie. Niektorí lekári vzhľadom na niektoré štúdie (Liebson PR 2006), ktoré spochybnili nebezpečenstvo miernej hyperhomocyteinémie a síce, že znížením jeho hladín nebola ovplyvnené morbidita, a preto homocysteín nedávajú pacientom merať. Mali by však byť oboznámení s novými štúdiami že   výskyt srdcových a cievnych ochorení stúpa ak je hladina homocysteínu vysoká. V ostatnom období však bola popísaná významná korelácia medzi hladinami homocysteínu (Hcy) a markermi mozgovej hemodynamiky, endoteliálnej dysfunkcie a funkciami obličiek u pacientov s traumatickým poranením mozgu (TBI) (Hatefi a i., 2017) Je stále viac dôkazov pre úlohu homocysteínu pri liečbe niektorých ochorení a aj ako preventívna stratégia (Nichols, 2017). Nedávne práce takisto ukázali, že zníženie vysokého krvného homocysteínu výrazne spomaľuje kognitívny pokles, zmršťovanie spojené s Alzheimerovou chorobou. Jedná sa teda o test, ktorý by mal byť vykonávaný častejšie a odporúča to aj National Health Service (NHS) pre praktických a súkromných lekárov.

 Kedy je nutné mať hladiny homocysteínu pod kontrolou?  Ak má pacient niektorý rizikový factor, mal by mať stanovený aj homocysteín. Škoda, že stále neexistuje žiadne univerzálne odporúčanie pre kontrolu hladiny homocysteínu. Test i keď nie je  drahý, nie je bežne k dispozícii a poisťovne len zriedka vyšetrenie preplácajú. Môže byť zabránené škodlivému vplyvu  homocysteínu?  Ak má pacient vysoké hladiny homocysteínu, praktický lekár  by mu mal poradiť, ako zmeniť svoju výživu a životosprávu a prípadne odporučiť nutričné doplnky s vitamínom B9, vitamínom B12, vitamínom B6. Nutričný doplnok s vitamínom B12 je nutný pre vegánov a aj vegetariánov.

Záver:

Hyperhomocysteinémia  predstavuje rizikový faktor, ktorého toxické následky sa odvíjajú od veľmi reaktívnej skupiny -SH- . Jeho účinky sa prejavujú súčasne a nešpecificky na mnohých orgánoch a sú veľmi rôznorodé. Prejavujú sa podľa génovej výbavy jedinca, jeho veku, spôsobu výživy a predovšetkým ďalších environmentálnych vplyvov. Aj keď hlavným metabolickým aktérom porúch metylácie je zrejme folát, alebo vitamín B12, homocysteín je evidentným markerom, ktorý nás k správnej etiológii dovedie. (Hyánek a spol. 2009): Suplementácia vitamínmi B6, B12 a kyseliny listovej môže zlepšiť kognitívne funkcie u starších ľudí s miernou kognitívne poruchou.

Vyšetrenie homocysteínu sa odporúča hlavne v týchto prípadoch :

1. a) pri očakávanom alebo nejasnom deficite vitamínov skupiny B hlavne u vegetariánov a vegánov.
2. b) pri vysokom riziku srdcovo cievnom ochorení v sekundárnej prevencii u pacientov bez pozitívnych typických rizikových markerov či nálezov hyperlipidémie, alebo pri neúspešnosti medikamentóznej liečby.
3. c) pri nejasnom chronickom ochorení spojenom s poruchou výživy
4. d) pri pretrvávajúcej dysfertilite a zvýšenej perinatálnej morbidite (aborty, abrupcia, gestózy)
5. e) pri výskyte embólických, tromboembólických nejasných etiológických alebo rekurentných trombóz
6. f) pri nevysvetliteľnej osteoporóze, zvýšenej lámavosti kostí a kostnej dysplázii
7. g) u pacientov s marfanoidním habitom, ektópiou šošovky, mentálnym oneskorením, dystrofiou, nevysvetliteľných makrocytovou či megaloblastickou anémiou;
8. h) pri monitorovaní liečby antiepileptikami, metotrexátom a ďalšími antifolitikami.

Literatúra

• Hatefi, M., Behzadi, S., Dastjerdi, M.M. et al. 2015. Correlation of Homocysteine with Cerebral Hemodynamic Abnormality, Endothelial DysfunctionMarkers,and Cognition Impairment in Patients with Traumatic Brain Injury. In World Neurosurg. 2017 Jan;97:70-79.
• Hayati AR1, Zainal AI, Tan GC, Ong LC, Khoo TB. MTHFR C677T polymorphism as a risk factor of neural tube defects in Malay: a case control study.;Med J Malaysia. 2008 Dec;63(5):379-83.
• Kirke PN1, Mills JL, Molloy AM, Brody LC, O’Leary VB, Daly L, Murray S, Conley M, Mayne PD, Smith O, Scott JM: Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study.;2004 Jun 26;328(7455):1535-6. Epub 2004 May 21
• Kondo A1, Fukuda H, Matsuo T, Shinozaki K, Okai I: C677T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene and neural tube defects: should Japanese women undergo gene screening before pregnancy?;Congenit Anom (Kyoto). 2014 Feb;54(1):30-4. doi: 10.1111/cga.12026.

• Krajcovicová-Kudlácková M, Blazícek P. 2002. Nutritional determinants of homocysteinemia. In Cas Lek Cesk. 2002 Jul;141(13):417-20.
• Krajcovicová-Kudlácková, M., Blazícek, P., Babinská, K. et al. 2000. Traditional and alternative nutrition–levels of homocysteine and lipid parameters in adults. In Scand J Clin Lab Invest. 2000 Dec;60(8):657-64.
• Krajcovicová-Kudlácková, M., Blazícek, P., Kopcová, J. et al. 2000. Homocysteine levels in vegetarians versus omnivores. In Ann Nutr Metab. 2000;44(3):135-8.
• Krivošíková, Z., Krajčovičová-Kudláčková, M., Spustová, V. et al. 2009. The association between high plasma homocysteine levels and lower bone mineral density in Slovak women: the impact of vegetarian diet. In Eur J Nutr. 2009 Oct 7.
• The Norwegian Vitamin Study (NORVIT) Kaare Harald Bønaa, Tromsø/Trondheim, Norway on behalf of the NORVIT study group.
• McCully KS1.Expert Rev Clin Pharmacol. 2015 Feb 5:1-9. [Epub ahead of print]: Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis.
• McCully KS1  Chemical pathology of homocysteine. V. Thioretinamide, thioretinaco, and cystathionine   synthase function in degenerative diseases.; Ann Clin Lab Sci. 2011 Fall;41(4):301-14.
• Nichols, J. 2017. Testing for homocysteine in clinical practice. In Nutr Health. 2017 Jan 1:260106016686094. doi: 10.1177/0260106016686094.
• Pawlak, R. 2015. Is vitamin B12 deficiency a risk factor for cardiovascular disease in vegetarians? In Am J Prev Med. 2015 Jun;48(6):e11-26. doi: 10.1016/j.amepre.2015.02.009.
• Sebeková, K., Krajcovicová-Kudlácková, M., Blazícek, P. et al. 2003. Functional hyperhomocysteinemia in healthy vegetarians: no association with advanced glycation end products, markers of protein oxidation, or lipid peroxidation after correction with vitamin B(12). In Clin Chem. 2003 Jun;49(6 Pt 1):983-6.